三国杀5人局是最初级的三国杀多人混战模式，可以说，三国杀5人局才算有“三国杀”的味道。在5人局中，主公要面对的，是一忠臣、两反贼、一内奸，同时主公的体力上限也会开始有加1的加成。由于三国杀5人局的人数较少，所以任何一方的决定都会造成场面巨大的变化，可以说，胜负全在一念之间。
5人局的主公：在5人局中，主公是一个非常凶险的角色，如果轻易的动手杀到忠臣就会使5人局中己方的人数变少而导致不利的局面，即使杀死内奸，也会使己方失去一个暂时的盟友，同时手牌的减少也削弱的防御能力，给反贼留下可乘之机。所以在三国杀5人局中，如何利用内奸，制约反贼，辨别忠臣才是主公的战斗之道。在5人局开始主公要多留杀、闪和无懈可击，保证自己的生存能力，防止被反贼秒杀(5人局中的秒杀是很容易出现的)。
5人局的忠臣：5人局中由于只有一个忠臣，所以忠臣不必担心有自相残杀的可能，但也让局面少了很多变化。忠臣在5人局中处于劣势局面，所以必须速战速决，盯紧一名威胁较大的角色穷追猛打，简化局面。
5人局的内奸：因为内奸方只有独自一人，所以在任何身份局中开场都处于不利局面。但是内奸的精髓在于“三国”的本质：制衡。5人局更加讲求制衡的重要性。只有保证主公方无暇顾及内奸，才有机会得逞。所以在5人局中，不妨隐入反贼之中，矛头指向忠臣，然后再伺机而动。保持对主公略微不利的局面，才是5人局中内奸的首选战略。
5人局的反贼：5人局中，与主公方怕误杀忠臣，忠臣内奸人数不足相比，反贼在5人局中是占据优势的一方。大多数5人局中反贼会选择极具爆发力的英雄，开局跳反，争取直接秒杀主公，至少让主公元气大伤。但是这种战术在遇到刘备之类的防御回复型主公时不太有效，于是出现了另一种隐忍型的打法，以退为进，隐藏身份，期待忠臣和内奸主动出手造成自相残杀(5人局中身份难辨，子项残杀容易出现)，从而坐收渔翁之利。
