在《怪物猎人开拓记》中，战斗与以往的《怪物猎人》系统不同，是以回合制来进行的。在场景中，玩家控制的狩猎队伍接触到怪物之后，便会进入切换到战斗场景之中。

　　在战斗的一个回合中，猎人队伍会有一个总体的行动点数，而每一次选择行动出招，都会消耗数量不等的行动点数。根据玩家选择的出招顺序，在一个回合中会依次发动技能招式，对怪物进行攻击、或是为己方施加增益效果、亦或是回复HP等等。而怪物的攻击也会穿插其中，因此需要有策略性的选择出招的先后顺序，以应对怪物的攻击。

　　每位猎人都拥有一定的ST值，猎人使用招式会消耗ST值，而在一次探索中，ST值是不会回复的，这也就意味着玩家要斟酌使用猎人的技能，合理安排ST值的消耗。

　　每支狩猎队伍，除了4名正选猎人之外，还能选择8名替补猎人，在战斗的过程中可以随时进行替换。但是每一次替换都会消耗行动点数，还请玩家们注意。

　　在一场战斗中，通过达成指定的条件，还能对怪物的部位进行破坏。而猎人队伍在全灭之前，击败怪物，即可赢得整场战斗的胜利。战斗结束之后，通过结算获取怪物素材，而部位破坏可以获得额外的素材。